Only VKA in APS? Not everything has been written yet!


La Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) è una malattia immunitaria caratterizzata da almeno

un evento trombotico (arterioso o venoso) o morbilità ostetrica con positività persistente di almeno un anticorpo antifosfolipidi (aPL): lupus anticoagulant , IgG o IgM anticardiolipina (aCL) e IgG o IgM anti-β 2 -glicoproteina-I (aβ 2 -GPI).


Ad oggi, il gold standard la tromboprofilassi secondaria è la terapia anticoagulante a lungo termine con antagonisti della vit. K (VKA).

Tre studi randomizzati controllati hanno confrontato l’efficacia dei DOAC vs VKA in APS .

I loro risultati possono sembrare contrastanti, ma questi studi includevano diverse popolazioni di pazienti con APS.


Lo studio TRAPS che confrontava rivaroxaban vs VKA in pazienti con aPL triplo positivo è stato interrotto prematuramente a causa di un aumentato rischio di trombosi in pazienti trattati con rivaroxaban.

A seguito di questi risultati le linee guida internazionali (EMA, EULAR, ESC) hanno espresso una raccomandazionecontro l'uso di DOAC nei pazienti con APS, in particolare quelli ad alto rischio con tripla positività.


Tuttavia, cosa fare dei pazienti con APS già in trattamento con DOAC da anni senza recidive in costanza di terapia? Le linee guida della British Society for Hematology non consigliano un passaggio sistematico dal DOAC al warfarin.

Questa metanalisi ha valutato 3 RCT tra il 2016 e il 2019.

Lo studio RAPS è stato il primo studio controllato randomizzato che ha confrontato rivaroxaban con warfarin in 110 pazienti con APS senza precedente trombosi arteriosa.

Non si sono verificati recidive trombotiche durante il follow-up di 210 giorni.


Lo studio TRAPS ha confrontato rivaroxaban con warfarin in pazienti con APS triplo positivo. Questo studio è stato interrotto prematuramente dopo l’arruolamento di meno di un terzo del numero previsto di pazienti a causa di un eccesso di eventi trombotici nel gruppo di pazienti trattati con rivaroxaban. Ci sono stati 8 (13,5%) eventi trombotici (7 arteriosi e 1 venosi) nel gruppo trattato con rivaroxaban mentre nessun evento trombotico è stato registrato nel gruppo trattato con warfarin.


Lo studio EUDRA-2010-019764-36 ha confrontato rivaroxaban con acenocumarolo in 190 pazienti con APS . Ci sono stati 12 (12,6%) eventi (11 arteriosi e 2 venosi con una sindrome APS catastrofica in un paziente) nel gruppo trattato con rivaroxaban e 6 (6,3%) (3 arteriosi e 3

venosi) nel gruppo trattato con acenocumarolo.


E’ stata considerata anche l’analisi post-hoc di pazienti con trombofilia nei pazienti arruolati negli studi RE-COVER, RE-COVER II e RE-MEDY, confrontando dabigatran vs warfarin in pazienti con APS e precedente trombosi venosa o embolia polmonare. Il tasso di recidiva tra i due gruppi era sovrapponibile ( 4.2% vs 5%)



Complessivamente, sono stati registrati 23 e 10 eventi trombotici tra 282 e 294 pazienti con APS trattati rispettivamente con DOAC e warfarin.

L'odds ratio (OR) per tutte le trombosi ricorrenti (arteriose e venose) durante il trattamento con DOAC è stato di 2,22 [95% CI, 0,58-8,43].

L'OR per il verificarsi di una trombosi arteriosa ricorrente durante il trattamento con DOAC era 5,17 [IC 95%, 1,57-17,04]. Tra questi, 61% dei pazienti avevano una storia di trombosi arteriosa.

L'OR per il verificarsi di un evento trombotico in un paziente con precedente trombosi arteriosa era 3,81 [IC 95% 0,78-18,68].


Al contrario, non vi è stato un aumento del rischio di recidiva di tromboembolismo venoso quando i pazienti trattati con DOAC sono stati confrontati con quelli trattati con VKA: OR 0,69 [95% CI, 0,23-2,06].

I pazienti con una storia di sola trombosi venosa non avevano un rischio significativamente più elevato di recidiva di trombosi: 1,58 [95% CI 0,56-4,42].


Quando il sottogruppo di pazienti con tripla positività è stato analizzato separatamente, è

stato riscontrato un rischio non significativo più elevato di trombosi ricorrente durante il trattamento con DOAC rispetto agli AVK.


Per quanto riguarda il verificarsi di qualsiasi sanguinamento, non vi è alcuna differenza tra i pazienti trattati con DOAC o VKA (OR 0,85 [95% CI, 0,37-1,97]).


Questa meta-analisi mostra chiaramente un aumento del rischio di trombosi arteriosa ricorrente durante il trattamento con DOAC, negli studi che confrontano gli inibitori di Xa e VKA.

Questi risultati supportano le linee guida internazionali che sconsigliano l'uso di DOAC in pazienti con storia di trombosi arteriosa e tripla positività.


Dalla metanalisi non emerge un aumento del rischio di recidiva trombotica o di nuovo evento arterioso nei pazienti con una storia di sola trombosi venosa in costanza di trattamento con DOAC.

Le Linee guida EULAR e ISTH hanno proposto che i DOAC potrebbero essere presi in considerazione nei pazienti che non sono in grado di raggiungere un INR target nonostante una buona aderenza agli AVK o in quelli con controindicazioni VKA o quelli trattati con DOAC per diversi mesi con buona aderenza e senza trombosi ricorrenti che non cambierebbero il loro

trattamento nonostante le informazioni appropriate.

Tuttavia, se questi pazienti vengono trattati con DOAC, sembrerebbe fondamentale seguirli all’interno di un registro, per escludere il verificarsi di trombosi ricorrenti


Cosa ci portiamo a casa?


Una APS che ha avuto un evento arterioso, va probabilmente sempre trattata con AVK indipendentemente da numero di aPL presenti. Se aggiungere ASA, è un’altra storia.


Un paziente con precedente evento di trombosi venosa, in assenza di tripla positività, a meno di recidive in costanza di terapia, potrebbe essere mantenuto con un DOAC a dosi piene a tempo indeterminato.


Nelle altre presentazioni bisogna discuterne con l’interessato, perché queste linee guida si basano su meno di 600 pazienti.



Dufrost V, Wahl D, Zuily S.

Direct oral anticoagulants in antiphospholipid syndrome: Meta-analysis of randomized controlled trials.

Autoimmun Rev. 2020 Nov 13:102711.


www.diegotonello.com



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