Polypill? Nice idea, but to each his own!


Il Prof S. Jusuf presenta sul NEJM i risultati dello studio TIPS 3 (International Polycap Study 3) sull’efficacia della polipilla in prevenzione primaria.

Circa 5700 pazienti con rischio cardiovascolare moderato, senza eventi cardio o cerebrovascolari e con valori pressori ancora bordeline, hanno assunto una polipillola (simvastatina 40 mg/die, atenololo 100 mg, idroclotiazide 25 mg, ramipril 10 mg) o un placebo per 4.6 anni.

La polipillola poteva inoltre contenere anche aspirina (75 mg) o placebo.

E’ stata valutata la mortalità, l’incidenza di eventi cardio e cerebrovascolari e neoplasie.


La popolazione era principalmente Indiana (47.9%) e Filippina (29.3%), con età media di 63.9 per maschi e 52.9% per le donne. Un terzo dei partecipanti era diabetico. La PAO media era di 144 mmHg, mentre LDL-c era in media 120 mg/dl.


I partecipanti cominciavano con dose di anti-ipertensivo dimezzata per il primo mese. I pazienti che non avevano effetti collaterali e presentavano una aderenza di almeno 80% nel primo mese venivano randomizzati a dose piena o placebo. Chi aveva presentava vertigini, ipotensione o tosse riceveva una polipillola senza ramipril.


Chi aveva assunto la terapia attiva presentava una riduzione modesta della PAO (5.8 mmHg) e del colesterolo LDL ( 19 mg/dl).

Gli eventi cardiovascolari maggiori si sono dimostrati inferiori nel gruppo polipillola (4.4% vs 5.5%, RR 0.79, CI 0.63-1.00), come pure la mortalità per cause cardiovascolari (3.9% vs 4.9%, RR 0.76 CI 0.60.0.97).

L’associazione con ASA ha portato ad un modesto e poco significativo beneficio sulla mortalità cardiovascolare rispetto alla polipillola attiva senza ASA (4.1% vs 4.7%, HR 0.86 CI 95% 0.67-1.10), anche quando sommata alla mortalità per cancro ( 5,3 vs 6,2, HR 0,86; 95% CI, 0,69 a 1.07), ma in compenso non ci sono state differenze significative sugli eventi emorragici tra i due gruppi.


L’effetto della polipillola con ASA confrontato al doppio placebo sembra uscire ovviamente più vincente ( 4.1% vs 5.8%, HR 0.69, CI 0.50-0.97)


In conclusione, afferma Yusuf, dall’analisi Intent to Treat, lo studio sembra dimostrare che, nei pazienti con rischio cardiovascolare intermedio:

-La polipillola riduce del 21% gli eventi cardiovascolari;

-L’aspirina riduce del 14% la morte cardiovascolare, l’IMA e lo Stroke

-La polipillola con ASA riduce del 31% gli eventi cardiovascolari.



Questi dati sollevano qualche perplessità.

Il tasso di non aderenza è stato comunque elevato (19% a 2 anni, 32% a 4 anni, 43% al termine del trattamento), sia per il farmaco che il placebo.

L’effetto della terapia ha portato ad una riduzione della pressione arteriosa e del colesterolo LDL-c del 40% in meno in rispetto a quanto atteso dai farmaci e dai dosaggi utilizzati.


L’aspirina in prevenzione primaria era già stata testata recentemente su tre grandi trial (ASPREE, ARRIVE, ASCEND), e aveva perso qualsiasi guadagno a causa dell’eccessivo sanguinamento anche nelle popolazioni con rischio cardiovascolare elevato ed età nettamente superiori rispetto allo studio di Yusuf, tant’è che dalle linee guida ACC/AHA non viene più raccomandata in prevenzione primaria nei pazienti oltre i 70 anni, e viene sconsigliata nei pazienti più giovani se è presente un rischio eccessivo di sanguinamento.

L’utilizzo di beta bloccante per tutti come prima scelta appare discutibile, sia per le limitazioni che potrebbe portare nell’attività fisica, nella sfera sessuale e nel metabolismo glico-lipidico. Attualmente le linee guida internazionali consigliano di iniziare il trattamento anti-ipertensivo con una associazione di due principi attivi e di mantenere il beta bloccante come terza scelta.

Anche l’introduzione nella polipillola di una dose elevata di simvastatina, indipendentemente da un target terapeutico di LDL-c personalizzato a cui giungere, sembra esporre il paziente ad interazioni farmacologiche inutili.


In conclusione l’idea è buona, ridurre il numero di compresse da assumere è sicuramente una strategia capace di aumentare l’aderenza alla terapia.

Anche l’uso di due/tre farmaci anti-ipertensivi associati ad una statina potrebbe incrementare l’efficacia del trattamento, ma dobbiamo poter mantenere una prescrizione sartoriale per i singoli pazienti.

Lungo questo binario si stanno già muovendo diverse case farmaceutiche.

Quello che conta è che considerare che ogni paziente ha un target di pressione arteriosa e colesterolo LDL-c che deve essere personalizzato, con farmaci e dosaggio che vanno scelti di volta e volta e possono cambiare nel tempo.


E l’ASA? In prevenzione primaria credo abbia già detto tutto quello che poteva.

Meglio smettere di fumare, calare di peso e fare attività fisica.



Yusuf S, Joseph P, Dans A, Gao P, Teo K, Xavier D, López-Jaramillo P, Yusoff K, Santoso A, Gamra H, Talukder S, Christou C, Girish P, Yeates K, Xavier F, Dagenais G, Rocha C, McCready T, Tyrwhitt J, Bosch J, Pais P; International Polycap Study 3 Investigators. Polypill with or without Aspirin in Persons without Cardiovascular Disease.

N Engl J Med. 2020 Nov 13.


www.diegotonello.com


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