Rivaroxaban and ASA for all CAD and PAD patients?Beware of bleeding


The effect of the combination of low dose rivaroxaban (2.5mg bid) and aspirin (100mg / day) in patients with peripheral arterial disease (PAD) or coronary artery disease (CAD) has been so successful that it leads to early discontinuation COMPASS study (23 months instead of 36-48 months) due to excess benefit in the intervention group, despite a small increase in the bleeding rate (3.1% vs 1.9% and only in the first year after randomization).


(down to Italian Version)


At the end of the observation, the double treatment had reduced the composite end point (MI, stroke or cardiovascular death) by 24%, stroke by 42% and cardiovascular death by 22%.

The relative risk reduction on heart attack did not appear significant, while the risk of adverse events in the limbs was reduced by 47%.

Interestingly, pushing harder with anticoagulation did not improve the results.

But what happened to these patients after the experimental treatment was stopped?

Of the more than 18,000 patients recruited into the COMPASS study, 14,000 were evaluated for further follow-up once they returned to classic anti-aggregation with aspirin alone.

The mortality benefit gained with double antiaggregation at one year was lost after the first few weeks, while the risk of a cerebral ischemic event increased by 74% in the first six months of discontinuation.


Numerous studies have followed in cardiology in recent years that have tested the effectiveness of the double anti-aggregation on acute coronary syndrome (CURE, PLATO, TRITON) associated or not with direct anticoagulants (APPRAISE-2, ATLAS)

Many reported a slight benefit in terms of reduced cardiovascular events and mortality, but also observed an increase in major bleeding.

The COMPASS study also remains on the same line, even if the reduction of the DOAC dosage has allowed us to gain something in terms of risk / benefit ratio.

However, we must consider that the reduction of events in terms of absolute risk was small: death from all causes (0.7%), MI (0.3%) and CV death (0.5%) with an increase in absolute risk of bleeding by 1.2% (if we talk about the relative risk of bleeding, it is increased by 70%!). The risk of transfusion is double that of aspirin alone.


How to interpret this data in real life?

The ideal candidate for dual therapy may be the patient who has a very low risk of bleeding and has no pharmacological interference with the DOAC.

And once, during the course of treatment, we see that the patient tends to become anemic or filled with hematomas, perhaps it is advisable to continue with the antiplatelet therapy alone.

Finally, the cost of treatment is demanding and adherence to treatment could be lost over time, given that these patients struggle to continuously take anti-hypertensive drugs, statins and beta-blockers.


Dagenais GR, Dyal L, Bosch JJ, Leong DP, Aboyans V, Berkowitz SD, Bhatt DL, Connolly SJ, Fox KAA, Muehlhofer E, Probstfield JL, Widimsky P, Winkelmann BR, Yusuf S, Eikelboom JW. Cardiovascular consequences of discontinuing low-dose rivaroxaban in people with chronic coronary or peripheral artery disease.

Heart. 2021 May 21


Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, Dagenais GR, Hart RG, Shestakovska O, Diaz R, Alings M, Lonn EM, Anand SS, Widimsky P, Hori M, Avezum A, Piegas LS, Branch KRH, Probstfield J, Bhatt DL, Zhu J, Liang Y, Maggioni AP, Lopez-Jaramillo P, O'Donnell M, Kakkar AK, Fox KAA, Parkhomenko AN, Ertl G, Störk S, Keltai M, Ryden L, Pogosova N, Dans AL, Lanas F, Commerford PJ, Torp-Pedersen C, Guzik TJ, Verhamme PB, Vinereanu D, Kim JH, Tonkin AM, Lewis BS, Felix C, Yusoff K, Steg PG, Metsarinne KP, Cook Bruns N, Misselwitz F, Chen E, Leong D, Yusuf S; COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease.

N Engl J Med. 2017 Oct 5;377(14):1319-1330.



Rivaroxaban e ASA per tutti i pazienti con CAD e PAD?

Fai attenzione al rischio emorragico



L’effetto della combinazione di rivaroxaban a basso dosaggio (2.5mg bid) associato ad aspirina (100 mg/die) nei pazienti con arteriopatia periferica ( PAD) o malattia coronarica (CAD) ha dato risultati così positivi da portare ad una interruzione precoce dello studio COMPASS (23 mesi anziché 36-48 mesi) per eccesso di beneficio nel gruppo di intervento, nonostante un piccolo aumento del tasso di sanguinamento (3.1% vs 1.9% e solo nel primo anno dalla randomizzazione).

Al termine dell’osservazione il doppio trattamento aveva ridotto l’end point composito (IMA, ictus o morte cardiovasccolare) del 24%, l’ictus del 42% e la morte cardiovascolare del 22%.

La riduzione del rischio relativo sull’infarto non è apparsa significativa, mentre il rischio di eventi avversi agli arti si riduceva del 47%.

Interessante notare, che spingere di più con l’anticoagulazione non migliorava i risultati.

Ma cosa è successo a questi pazienti una volta sospeso il trattamento sperimentale?

Degli oltre 18.000 pazienti reclutati nello studio COMPASS, 14.000 sono stati valutati per una follow up ulteriore, una volta tornati alla classica antiaggregazione con la sola aspirina.

Il beneficio sulla mortalità guadagnato con la doppia antiaggregazione ad un anno veniva perso dopo le prime settimane, mentre il rischio di un evento ischemico cerebrale aumentava del 74% nei primi sei mesi dalla sospensione


Numerosi studi si sono susseguiti in cardiologia in questi anni che hanno testato l’efficacia della doppia antiaggregazione sulla sindrome coronarica acuta (CURE, PLATO, TRITON) associata o meno agli anticoagulanti diretti (APPRAISE-2, ATLAS)

Molti hanno evidenziato un lieve beneficio in termini di riduzione di eventi cardiovascolari e mortalità, ma hanno anche osservato una aumento dei sanguinamenti maggiori.

Anche lo studio COMPASS si mantiene sulla stessa linea, anche se la riduzione del dosaggio del DOAC ha permesso di guadagnare qualcosa in termini di rapporto rischio/beneficio.

Dobbiamo tuttavia considerare che la riduzione degli eventi in termini di rischio assoluto è stata lieve : morte per tutte le cause (0,7%), IM (0,3%) e morte CV (0,5%) con aumento del rischio assoluto di sanguinamento del 1.2% (se parliamo di rischio relativo di sanguinamento, risulta aumentato del 70%) . Il rischio di trasfusione è doppio rispetto alla sola aspirina.


Come interpretare questi dati nella vita reale?

Che il candidato ideale per la doppia terapia è il paziente che presenta un rischio di sanguinamento molto basso e non presenta interferenze farmacologiche con il DOAC.

E che qualora, nel corso del trattamento, vediamo che il paziente tende ad anemizzarsi o riempirsi di ematomi, forse conviene proseguire con la sola terapia antiaggregante.

Infine, il costo del trattamento è impegnativo e l’aderenza al trattamento potrebbe perdersi nel tempo, considerato che questi pazienti faticano ad assumere con continuità anti-ipertensivi, omega 3, statine e betabloccanti.


Dagenais GR, Dyal L, Bosch JJ, Leong DP, Aboyans V, Berkowitz SD, Bhatt DL, Connolly SJ, Fox KAA, Muehlhofer E, Probstfield JL, Widimsky P, Winkelmann BR, Yusuf S, Eikelboom JW. Cardiovascular consequences of discontinuing low-dose rivaroxaban in people with chronic coronary or peripheral artery disease.

Heart. 2021 May 21


Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, Dagenais GR, Hart RG, Shestakovska O, Diaz R, Alings M, Lonn EM, Anand SS, Widimsky P, Hori M, Avezum A, Piegas LS, Branch KRH, Probstfield J, Bhatt DL, Zhu J, Liang Y, Maggioni AP, Lopez-Jaramillo P, O'Donnell M, Kakkar AK, Fox KAA, Parkhomenko AN, Ertl G, Störk S, Keltai M, Ryden L, Pogosova N, Dans AL, Lanas F, Commerford PJ, Torp-Pedersen C, Guzik TJ, Verhamme PB, Vinereanu D, Kim JH, Tonkin AM, Lewis BS, Felix C, Yusoff K, Steg PG, Metsarinne KP, Cook Bruns N, Misselwitz F, Chen E, Leong D, Yusuf S; COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease.

N Engl J Med. 2017 Oct 5;377(14):1319-1330.

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